HPV病毒检测的七大误区

HPV病毒检测的七大误区

持续感染高危HPV是宫颈癌和宫颈癌前病变的重要原因。高风险HPV检测可有效提高宫颈癌前病变检测的灵敏度,大大降低了漏诊率已成为宫颈癌筛查的重要方法。目前,世界上有三种主要的HPV检测策略:用于21岁以上的细胞学检查的非典型鳞状细胞(ASC-US)分流管理, 初步筛选超过25岁, 并结合了30岁以上的筛查和细胞学检查。此外,它也可以用于评估治疗后宫颈病变患者的疗效, 并跟踪HPV疫苗注射的效果。但是在临床应用中由于有多种HPV检测方法,有一些因素,例如设计上的差异, 原则, 各种检测方法的临床阳性阈值设置,容易产生以下误解。

HPV病毒检测的七大误区

误区一:发现低危HPV具有临床价值

在临床实践中 我们经常看到患者的HPV检测报告包括低风险类型,实际上,低风险HPV的检测是一种误解。低风险类型和高风险类型具有相同的癌症风险是错误的。2015-11-26国家食品药品监督管理局(CFDA)发布了“人类乳头瘤病毒(HPV)核酸检测和基因分型, 试剂技术审查指南”, 这阐明了我国的HPV检测范围,仅针对宫颈癌相关预期用途的18种HPV基因型核酸检测。该指南基于世界卫生组织(WHO)的研究结果, 国际癌症研究机构(IARC)和其他国际组织,建议列出13种HPV16基因型, 18岁 31, 33, 35岁 39, 45 51, 52, 56 58 59, 高危类型为68。5个基因型的26 53 66, 73, 和82被归类为中等风险类型。要求仅针对宫颈癌相关预期用途的上述18种HPV基因型核酸检测; 同时, 特别指出,低危型HPV通常与尖锐湿疣或低度鳞状上皮内病变有关。该测试的临床价值尚不清楚。所以,检测无法用于子宫颈癌筛查的低风险HPV是一种误解。

误解2:HPV测试的目的是找出是否存在病毒

80%的女性一生可能感染HPV,他们大多数是暂时性感染,可以被免疫系统清除所以, 没有疾病发生换一种说法, 感染不等于疾病。所以,HPV检测可用于发现有宫颈病变[例如宫颈上皮内瘤变(CIN)2+]的患者,它不是用来查找病毒的!目前,HPV检测技术不能很好地满足临床需求。理想的HPV检测方法需要高度的临床敏感性和特异性,临床敏感性不同于分析敏感性,前者需要对大量样品进行长期临床验证试验,分析灵敏度是指在实验室条件下可通过检测方法检测到的最低HPV拷贝数或滴度。前者用于患者的临床搜索,后者的目的是发现HPV病毒的存在。所以,良好的临床HPV检测方法可确保CIN2 +患者的检测率很高。将无法确定临床检测阈值的可能性减至最小
假阳性率高引起的)。CFDA在“体外诊断试剂HPV测试的性能要求”指南中明确指出,如果需要批准HPV测试技术,必须有明确的削减
贬值这是阳性和阴性临床试验之间的界限。在2013年WHO宫颈癌筛查和管理指南中,切割用于HPV检测
有关设置抵销值的具体建议,建议高风险HPV检测的临界值≥1。0
ng / L。但,即使是FDA认证的高风险HPV检测技术的积极预测价值也不够高(4。3%?20。1%)。未经临床验证试验评估过的HPV在临床实践中的使用
DNA检测方法很容易导致过度诊断和治疗,造成一系列社会问题,并增加医疗费用。

误区三:HPV的定量检测值越高,疾病越严重

目前,对于临床实践中使用的所有HPV检测方法,都没有定量的HPV检测方法。 根据现有的检测方法,可追溯性或重复性的困难是无法实现定量检测的根本原因。第二代混合捕获(
混合捕获HC2)HPV检测技术使用相对光单位/临床阈值(RLU / CO,相对光单位/切
关闭)检测高危HPV。许多临床医生错误地认为RLU / CO值越高,这种疾病越严重,RLU / CO值越低,病变较轻。实际上,只要HPV为阳性(RLU /CO≥1。0),不论RLU / CO值如何,会引起CIN和宫颈癌。对349例HC2阳性细胞学ASC-US进行宫颈组织学检查的研究发现,组织学检查正常, CIN1和CIN2 +的RLU / CO中位数为42。68,146。45和156。433组的置信区间有很大的重叠,结论是RLU / CO值与CIN的存在密切相关,但这与疾病的严重程度无关。必须知道的是这项研究中的RLU / CO值是被测人HPV病毒载量的总和,换一种说法, 如果您有多个子类型,RLU / CO值代表所有阳性亚型的总病毒载量。对于仅感染相同HPV亚型(例如HPV16)的女性,测量值越高,CIN2 +的风险增加了(HR:1。34,95%CI
1。10?1。64)。简而言之,HPV检测值与疾病严重程度之间没有绝对的对应关系。

HPV病毒检测的七大误区

误区四:不同HPV检测技术的检测结果应该相同

实际上,临床上有许多HPV检测产品,由于检测目标基因片段不同, 方法和HPV亚型,不同产品的测试结果可能会有所不同。目前,共有4种HPV检测技术通过了美国FDA认证,用于宫颈癌的初步筛查,即HC2 切尔维斯塔, 科巴斯 Aptima,它于2003年通过了美国FDA认证, 2009年 2011年4月和2011年10月。HC2可检测13个高危HPV(HPV16, 18岁 31, 33, 35岁 39, 45 51, 52, 56 58 59, 68)通过核酸杂交的信号放大方法,那是, 有9个基因区段E1, E2, E4, E5, E6, E7, L1 L2 LCR,由于HC2测试不需要一次扩增,所以,它很少受到交叉污染和标本收集因素的影响,这些因素有时可能会影响PCR测试和结果。 Cervista使用Invader, 一种检测特定核苷酸序列的信号放大方法, 以检测14种高危HPV的L1(上一篇文章中的13和66个亚型)。, E6, E7基因片段; Cobas使用聚合酶链反应(PCR)目标扩增方法检测上述14种高危HPV
L1基因片段在美国, 它是FDA批准用于原发性宫颈癌筛查的唯一HPV检测技术; Aptima使用转录介导扩增(TMA)目标扩增方法来检测上述14种高风险HPV类型的E6和E7
mRNA片段。所以,即使是FDA认证的HPV检测技术,靶基因片段 测试的方法和亚型也不同。结果也可能不同。

研究显示,65%?75%的子宫颈癌是由HPV16和18种亚型引起的,其他高风险类型占25%至35%。所以,HPV16和18个亚型比其他亚型具有更高的致癌风险。这也是FDA批准的Cobas
HPV16,18岁和非16岁,18种类型检测方法是对25岁以上女性进行初筛的重要原因。值得注意的是与前3种HPV DNA检测技术不同,Aptima检测到HPV
E6, E7 mRNA。当HPV DNA在宿主基因组之外复制时,E6和E7 mRNA不表达或表达不足,当HPV
将DNA整合到宿主基因组中之后,E6和E7癌基因激活,增加的转录水平和蛋白质表达可轻易导致宫颈病变。最近几年,许多大规模的临床研究表明,Aptima检测HPV的敏感性与HC2和Cobas相当。特异性和阳性预测值显着提高。这是有道理的,两个独立的研究小组分别对异常的细胞学结果进行了分析,进行HPV转移时比较Aptima和HC2,结果表明,与HC2相比 Aptima将阴道镜转诊率降低了21%至23%。这意味着在保持宫颈病变检出率不变的前提下,Aptima方法的假阳性率较低,从而降低不必要的阴道镜转诊和宫颈活检率。

误解5:HPV是宫颈癌的必要条件。HPV阴性的人不会患宫颈癌

临床上我们将发现HPV阴性的人也有可能检出宫颈癌。原因,一方面, 特殊类型的宫颈癌,例如宫颈微偏腺癌, 子宫内膜样癌 浆液性癌 透明细胞癌 等等。 可能与HPV感染无关。在这种类型的宫颈癌蜡组织中,HPV检测的阳性率仅为0-27。3%; 另一方面,任何HPV检测方法都有一定的假阴性率,这与目标基因片段的检测有关, 检测方法及其灵敏度。所以,必须清楚地意识到,现有的筛选方法仍无法达到100%的敏感性和特异性。

误解6:90%的HPV感染是暂时性的。1至2年内清除

原文来自美国癌症协会联合发起的宫颈癌预防和早期筛查指南, 美国阴道镜和宫颈病理协会, 和2012年的美国临床病理协会。基于以下两个文件。其中一篇于2007年在J上发表
感染
论文题目为“ ASC-S或LSIL妇女在细胞学上对2年HPV持续感染的前瞻性研究”。研究包括5在美国4个临床中心的6个月内,对060例经涂片筛查的妇女患有ASC-US(3488例)和宫颈低度鳞状上皮内病变(LSIL)(1572例)。在统计时, 研究者在随访期间排除了所有被诊断出患有CIN3或癌症的女性。结论是91%((95%
CI
90%?92%)感染HPV的患者在入组后24个月内被清除。我们相信,排除所有在随访期间被诊断出患有CIN3或癌症的女性均不正确的情况,原因是注册时已进行了充分的细胞学和组织学诊断。所以,91%的妇女在24个月内清理完毕, 这个百分比被高估了。另一份文件发表在J
纳特巨蟹座
Inst的文章标题为“ HPV的快速清除和针对持续感染的临床应用”,我们认为,该哥斯达黎加人群队列研究的统计分析为599例800例高危HPV检测阳性, 细胞学和组织学检查排除CIN2 +入组更为合理。每6个月对研究人员进行一次随访,共30个月。结论是感染通常会很快清除,在6个月和12个月的随访中, 55%(95%CI
52%?59%)和67%(95%CI
清除了HPV感染的63%?70%; 当感染持续超过12个月且随访时间为30个月时<30个月大的女性中持续性HPV感染率为9%(35/393,95%CI
6%?12%)21%(86/407,95%CI 17%?25%)。此数据的91%与1998年N Engl J发表的数据相同
Med的标题是“年轻女性宫颈阴道HPV感染的自然结果”,该研究包括608位年龄在(20±3)岁的女大学生。调查他的HPV感染的自然结果,结论是,70%的女性在12个月时变为阴性。只有9%的感染持续了24个月。

所以,2年内91%的清除率仅限年龄<在30岁的女性中,>30%的女性中有79%至80%患有暂时性感染。它表明HPV感染的自然转化率与年龄有关,当年轻女性无法清除HPV时, 他们进入持续感染阶段。持续感染的女性比例随着年龄的增长而增加,这就是为什么HPV检测对年龄较大或性生活较长的女性更有意义的原因。

误解7:HPV测试适用于所有女性

临床上应避免<一名25岁的女性接受了HPV初筛,HPV分流应在ASC-US期间进行细胞学检查。原因1:此年龄段的女性HPV感染率最高。但是大多数(91%)会在2年内自行清除病毒。原因2:宫颈癌在40岁以上的女性中更为常见。持续不断的高危HPV感染需要长时间才能发展为宫颈癌。从CIN发展到浸润性癌症通常需要10-15年。然而, 大约25%的患者会在5年内患上浸润性癌症。2003-2004,美国测试了有代表性的女性人群中1921年的感染率,结果表明,14-59岁的美国女性的总HPV感染率为26。8%(95%CI
二十三。3%?30。9%),14-19岁女性的HPV感染率为24。5%(95%CI 19。6%?30。5%),20-24岁女性的HPV感染率为44。8%(95%CI
36。3%?55。3%),25-29岁女性的HPV感染率为27。4%(95%CI 21。9%?34。2%),30至39岁女性的HPV感染率为27。5%(95%CI
208%?36。4%),40至49岁女性的HPV感染率为25。2%(95%CI 19。7%?32。2%),50-59岁女性的HPV感染率为19。6%(95%CI
14。3%?26。8%)。所以,尽管FDA批准了Cobas在25岁以上的女性中使用HPV进行宫颈癌筛查,我们的观点是年龄<30岁女性采用原发细胞学和HPV分流策略,那是, 细胞学ASC-US妇女接受HPV检测,30岁以上的女性可以进行细胞学检查和HPV筛查。所以,为了<30岁的女人,尤其<25岁,建议不要轻易进行HPV测试,避免造成不必要的心理负担和家庭冲突的瞬时HPV感染。同时,随访人群的HPV不应在3-6个月内重复测试。为了减少HPV测试的过度使用,减轻患者负担。

简而言之,作为临床医生,我们需要澄清的是,HPV检测在临床上用于发现宫颈病变,HPV测试值不能指示病变的严重程度。低风险HPV不应进行测试,要了解不同的HPV检测技术可能会对同一样品产生不同的结果,所有HPV测试方法都有一定的假阴性率,宫颈癌患者的HPV检测结果可能为阴性,30岁以下(尤其是25岁以下)的年轻女性的瞬时HPV感染率高达91%。此时,HPV检测适用于分流细胞学异常的患者。而30岁以上的女性可以通过细胞学筛查,也可以使用HPV筛查,当然, 细胞学和HPV的综合筛查效率最高。

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